Chegou ao clube Rossonero em 2001, vindo de um período não muito brilhante defendendo a arquirrival Internazionale, que o emprestou para o Reggina e o Brescia por falta de espaço. Por conta da sua evidente técnica apresentada desde que jogava de atacante no início da carreira, passou a atuar no meio de campo milanista e onde foi importantíssimo nas conquistas de duas Ligas dos Campeões da UEFA (2002/03 e 2006/07) e dois Campeonatos Italianos (2003/04 e 2010/11).

Entretanto, depois de fazer parte da fantástica Seleção Italiana que ganhou a Copa do Mundo de 2006 como o principal jogador da Azzurra, Pirlo acabou sofrendo muitas lesões em sequência. Estes momentos que o obrigaram a ficar longe dos gramados não permitiram manter a regularidade de outrora até o fim de sua passagem pelo clube.

Se despediu do Milan ao final da temporada 2010/11, quando anunciou que não renovaria seu contrato. Deixou a equipe de Milão tendo disputado 401 partidas e marcado 41 gols. 

Mesmo sendo discreto e não falando muito sobre o seu futuro, o camisa 21 foi visto fazendo os exames médicos em Turim. Foi então, que no dia 24 de maio de 2001, se tornou jogador da Juventus.