Seu início no clube do Morumbi foi atuando de meia armador e até de volante em algumas ocasiões, posições que atuava pelo Uruguai. Mesmo assim, não teve sucesso, até porque ele também teve uma série de graves lesões em cinco partes diferentes do corpo nas suas primeiras temporada na capital paulista. Apesar disso, a torcida demonstrou muita paciência, já que sete anos antes, Pedro Rocha havia sofrido os mesmos problemas.

Num jogo diante da Ponte Preta, válido pelo Paulistão de 80, Carlos Alberto Silva, treinador são paulino na época, resolveu colocá-lo para atuar como quarto zagueiro. O teste deu muito certo, já que o uruguaio conseguiu se firmar e ainda ajudou o São Paulo a conquistar o estadual, título esse que o clube do Morumbi não vencia a cinco anos. Antes desta experiência, o defensor celeste havia atuado pouco na função, já que havia somente jogado meio tempo na zaga central da seleção uruguaia e nas categorias de base do Nacional. 

Em 81, Darío ganhou a Bola de Prata da Revista Placar como melhor zagueiro do Campeonato Brasileiro, fato que voltou a se repetir em 1983 e 1986. Além disso, foi peça fundamental no elenco que se sagrou bicampeão paulista e acabou  até sendo carregado pela nação tricolor após o fim do jogo.

Mesmo sendo considerado o jogador mais importante do São Paulo naquela época, sua compostura fazia com que os elogios parecessem um grande exagero. No decorrer de todos os onze anos que defendeu o time do Morumbi, jogou junto com Oscar, compondo uma das melhores duplas de zaga da história.

Segundo o site oficial do São Paulo, Darío Pereyra disputou 453 jogos e marcou 37 gols pelo Tricolor entre 77 e 88. Neste período no clube, o uruguaio se sagrou tetracampeão paulista (1980, 1981, 1985 e 1987) e bicampeão brasileiro (1977 e 1986).