No existe el dato preciso de cuándo ni cuál fue, pero en el artículo "Historia de las Epidemias en el México Antiguo" (Angélica Mandujano, Luis Camarillo y Mario A. Mandujano, UAM) se hace referencia a que antes de la Conquista, en el año 10-Conejo (1450), "ocurrieron cambios climatológicos violentos condicionando una helada extemporánea que propició que aumentaran el hambre, la contaminación de las aguas por la muerte de animales acuáticos y la aparición de enfermedades".

Y continúa el escrito: "Otra serie de heladas causó pérdida de las cosechas y escasez de semillas para la siembra. El hambre se dejó sentir más en las pequeñas ciudades del área de influencia de Tenochtitlán y Texcoco, aunque esta última padeció más a causa de las epidemias".

El militar español Francisco de Eguía reseña que la primera epidemia después de la Conquista fue por viruela, traída a México por un esclavo negro.