Riepilogo: L’A1R-CT, un nuovo peptide che si lega alla neurorapina, può essere somministrato tramite uno spray nasale e ha la capacità di interrompere l’attività cerebrale incontrollabile associata a lesioni cerebrali traumatiche, ictus, epilessia e morbo di Alzheimer.

fonte: Medical College of Georgia presso l’Università di Augusta

Gli scienziati riferiscono che il nuovo peptide migliora il meccanismo naturale del cervello per aiutare a prevenire le convulsioni e proteggere i neuroni nei modelli di ricerca sia del morbo di Alzheimer che dell’epilessia.

dice il dottor. Chen Wang, neurofarmacologo e direttore fondatore dell’Alzheimer’s Therapeutics Discovery Program presso la Augusta University School of Medicine della Georgia.

Il fatto che possa essere somministrato per via intranasale suggerisce il potenziale del peptide anche come nuovo farmaco di salvataggio delle crisi, per aiutare a interrompere, ad esempio, il cluster di crisi, dove le crisi inattivate si verificano in sequenza, afferma Wang, corrispondente autore dello studio nella rivista. Intuizione JCI.

A1R-CT agisce inibendo la neurabina, una proteina che aiuta a garantire che lo stesso meccanismo protettivo, che smorza l’ipereccitabilità dei neuroni che interrompono la normale comunicazione e causano convulsioni, non esageri, dice.

Il peptide prende il nome dal recettore protettivo dell’adenosina-1 sulla superficie dei neuroni, che viene attivato dall’adenosina, una sostanza chimica che viene sintetizzata principalmente nel cervello dalla glia di supporto dei neuroni in risposta all’eccessiva eccitazione.

“Questo è un potente recettore per silenziare i neuroni”, afferma Wang. Questa relazione naturale e calmante è anche nota per inibire l’attività elettrica che può portare a un battito cardiaco irregolare. In effetti, una forma iniettabile di adenosina viene utilizzata per trattare battiti cardiaci estremamente elevati.

“Ma il recettore A1 stesso deve essere regolato perché se viene attivato troppo, ti addormenterai”, afferma Wang. I neuroni cercano di assicurarsi che tutto rimanga sotto controllo e nella maggior parte di noi funziona bene. Non dormiamo alla nostra scrivania. Non abbiamo convulsioni”, dice, notando che la caffeina blocca il recettore A1.

Il morbo di Alzheimer accompagna spesso le convulsioni perché il caratteristico accumulo di proteine ​​amiloidi e tau nel cervello interrompe la comunicazione tra i neuroni, aumenta lo stress ossidativo e la conseguente infiammazione e, in risposta alla dinamica alterata, i neuroni possono diventare ipereccitati, dice.

“Nell’Alzheimer, ci sono molte cose che vanno storte”, dice. “Le convulsioni possono precedere il declino cognitivo nell’Alzheimer e certamente contribuiscono ad esso”, dice Wang.

L’attivazione del recettore A1 da parte dell’adenosina in questo tipo di scenario di iperattività lo fa sembrare un obiettivo terapeutico razionale per le convulsioni. Ma il fatto che sia diffuso in tutto il corpo, inclusi cuore, polmoni e reni, rende possibili ampi potenziali effetti collaterali.

Tornando al desiderio di omeostasi dei neuroni, sono stati Wang e i suoi colleghi a scoprire che la proteina nerrapina, che sembra trovarsi principalmente nel cervello, fornisce questo equilibrio per prevenire l’iperattività del recettore A1.

Il fatto che la neurorapina sia presente principalmente nel cervello, dice Wang, significa che l’alterazione della sua attività non dovrebbe avere un potenziale effetto su tutto il corpo che altera direttamente l’attività dei recettori A1.

“Neurabin è un freno, quindi non funziona molto”, dice Wang. “Ma ora dobbiamo rimuoverlo per liberare la potenza di A1.”

Pertanto, hanno deciso di lavorare sullo sviluppo di un peptide che potrebbe invece interferire con i recettori A1 e l’interazione della neurabina, consentendo così una protezione più naturale, riducendo le convulsioni.

L’attivazione dei recettori A1 calma lo stato eccitato dei neuroni modulando i canali ionici – proteine ​​nella membrana cellulare che consentono ad altre proteine ​​di passare attraverso la cellula – che aiutano a generare segnali elettrici.

Il risultato è quella che viene chiamata iperpolarizzazione, il che significa che è meno probabile che il neurone emetta un segnale elettrico.

“Più un neurone è polarizzato, più è difficile eccitarsi”, dice Wang.

L’attivazione del recettore A1 riduce anche il rilascio di glutammato, un neurotrasmettitore prodotto dai neuroni che eccitano i neuroni. Fornisce inoltre un ulteriore vantaggio ai neuroni fornendo una certa protezione dalla mancanza di ossigeno e di afflusso di sangue, che può verificarsi in caso di lesione. Gli scienziati hanno osservato una significativa riduzione della morte neuronale nel loro modello di Alzheimer, ad esempio utilizzando il peptide.

Ora hanno dimostrato che l’inibizione della neurabina – riducendola direttamente o tramite un peptide – consente una maggiore azione dell’A1C per ridurre l’eccessiva attività elettrica nel cervello. Hanno dimostrato che il peptide è efficace sia in un modello murino di gravi convulsioni che in un modello murino di Alzheimer. È efficace se iniettato direttamente nel cervello o tramite uno spray nasale.

Gli scienziati hanno scelto di prendere in considerazione la somministrazione di spray nasale per esplorare a fondo i potenziali benefici clinici del peptide. Hanno trovato una risposta altrettanto forte sia nella crisi epilettica che nel modello di Alzheimer.

Osservando l’effetto del prendere di mira i neuroni, hanno scoperto che i topi carenti di neuroni avevano episodi significativamente più brevi e meno gravi e sono sopravvissuti tutti. Quelli con livelli normali di neurorapina sani hanno avuto convulsioni che duravano fino a 30 minuti e circa il 10% dei topi è morto poco dopo.

Il blocco dei recettori A1 ha provocato convulsioni più gravi nei topi carenti di neurorapina e un aumento della mortalità di oltre il 50%.

I passaggi successivi includono un’ulteriore esplorazione delle dosi ottimali e dei tempi di somministrazione per le condizioni specifiche per cui il peptide può essere utilizzato.

Il team scientifico sta inoltre continuando a modificare il peptide per garantire che funzioni in modo ottimale e sta cercando finanziamenti per portare avanti le sperimentazioni cliniche.

Wang, ricercatrice senior della Georgia Research Alliance, è arrivata all’MCG nell’aprile 2021 dall’Università dell’Alabama a Birmingham, dove ha iniziato gli studi sul recettore A1 e lo sviluppo del peptide. Ha continuato la sua vasta collaborazione con i colleghi dell’UAB sugli studi che sono co-autori del nuovo articolo. Il primo autore, il dottor Shalini Sago, è ora anche membro della facoltà del Dipartimento di Neuroscienze e Medicina Rigenerativa del MCG.

Le crisi epilettiche sono comuni dopo una lesione cerebrale traumatica. Ictus, che è considerato una lesione cerebrale acquisita; e con malattie neurodegenerative croniche, compreso il morbo di Alzheimer.

Gli scienziati hanno scritto che fino al 64% di circa 50 milioni di persone soffre di episodi di malattia di Alzheimer. I pazienti possono avere episodi tonico-clonici generalizzati, in cui cadono, si agitano e non rispondono. Inoltre, una crisi ad esordio focale, che tende ad essere più breve e può includere movimenti ripetitivi delle braccia o delle gambe, schioccare le labbra e masticare.

Gli scienziati scrivono che le convulsioni sono incontrollabili in circa il 40% delle persone, indicando un’urgente necessità di nuovi trattamenti, e i trattamenti attuali tendono ad essere meno efficaci nei soggetti con malattia di Alzheimer. Se lasciate incontrollate, le convulsioni possono causare danni cerebrali e deterioramento cognitivo.

L’adenosina è anche un elemento costitutivo del nostro DNA e un componente del carburante cellulare, l’ATP.

Finanziamento: La ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Health.

A proposito di questa notizia di ricerca neurofarmacologica

autore: Tony Baker
fonte: Medical College of Georgia presso l’Università di Augusta
Contatto: Tony Baker – Georgia College of Medicine dell’Università di Augusta
immagine: L’immagine è di pubblico dominio

ricerca originale: accesso libero.
“Un peptide che blocca l’interazione ADORA1-neurabina è un anticonvulsivante e sopprime l’epilessia in un modello di Alzheimer.Di Chen Wang et al. Approfondimenti di JCI

Riepilogo

Un peptide che blocca l’interazione ADORA1-neurabina è un anticonvulsivante e sopprime l’epilessia in un modello di Alzheimer.

Le convulsioni sono sequele comuni di ictus, danno cerebrale acuto e malattie neurodegenerative croniche, inclusa la malattia di Alzheimer (AD), e non possono essere controllate efficacemente in circa il 40% dei pazienti, rendendo necessario lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici.

L’attivazione del recettore A1 (A1R) da parte dell’adenosina endogena è un meccanismo intrinseco di cessazione delle crisi e protezione dei neuroni dalla tossicità eccitatoria. Tuttavia, il targeting di A1R per i disturbi neurologici è stato ostacolato da effetti collaterali associati alla sua ampia espressione al di fuori del sistema nervoso.

Qui miriamo a prendere di mira il complesso di segnalazione della proteina G neurone-specifica 4 (A1R/neurabin/RGS4) che determina la forza di segnalazione A1R e gli esiti della risposta nel cervello. Abbiamo sviluppato un peptide che inibisce l’interazione A1R con la neurabina per migliorare l’attività di A1R. La somministrazione intraventricolare o intraventricolare di questo peptide mostra una notevole protezione contro le crisi indotte dalla chinasi e la morte neuronale.

Inoltre, in un modello murino di AD con convulsioni spontanee, la somministrazione nasale di questo peptide sopraccigliare riduce la frequenza dell’epilessia. Sorprendentemente, gli effetti anticonvulsivanti e neuroprotettivi di questo peptide sono raggiunti attraverso una funzione A1R potenziata in risposta all’adenosina endogena nel cervello, evitando così gli effetti collaterali associati all’attivazione di A1R nei tessuti e negli organi periferici.

Il nostro studio riporta una potenziale nuova terapia antiepilettica applicabile all’epilessia e ad altre malattie neurodegenerative legate alle crisi epilettiche.