Alzheimerov istraživači bacaju širu mrežu kako bi pronašli lijek

uprkos 35 miliona ljudi širom svijeta patnje od Alzheimerove Bolesti danas, nije bilo novih odobrenih droga od 2004. godine s demografskim pomak prema sve starijim osobama Stanovništvo je predviđeno da će se broj ljudi pogoršati demencija utrostručiti do 2050. godine, a troškovi za zdravstveni sistem procjenjuje se da je 1,1 bilion dolara.

Kompleksno neuropatologiju podložno Alzheimerovu bolest (ad) tek počinje razumjeti, a pošiljali smo samo površinu u istraživanju uloge koju svaka temeljna biologija igra u propagiranju bolesti.

Ova složenost može se koristiti kao oružje od bolesti kombiniranjem lijekova različitih biologija sa nadom da će multigranirani terapijski napad dodati lijek.

Da biste razmotrili igrače u takvim kombinacijama, pogledajmo šta danas znamo.

Kad je Alois Alzheimer prvi put opisao amiloidne tanjere i neurofibrilarne tangene kao kardinalne karakteristike bolesti, dovelo je na revoluciju u percepciji; Dementia je otišla iz socijalne stigme ili znaka slabog karaktera fizičkoj bolesti mozga Koji bi se jednog dana mogao izliječiti kroz razvoj novih lijekova.

Trebalo je gotovo 80 godina da naučnici “razdvajaju” amiloidne ploče i neurofibrilarne tangere i principije otkrivaju kompozicije od beta-amiloidnog peptida (βap ili Aβ) i proteina koji su povezani sa mikrotubuleom, odnosno.

Pojavio se sa ovim ključnim otkrićima, radoznalički shimzam: istraživačka zajednica počela se dijeliti u kampove koji su favorizirali βap ili tau kao glavne uzročne agente u oglasu.

Ovaj se shimzam postao izgovarao devedesetih da je ćudljivo nazvan “βptističkim / tauističkim ratom”.

Dok nauka uspijeva u potrazi za konkurentnim hipotezama, distribuistički / tauistički rat imao je nesretnu posljedicu: istraživanje koje traže integriranije razumijevanje Oglasa patofiziologije, a klinički pristupi na tretman postali su usko fokusirani.

Genes veliki efekti fokusirani pažnja na βap

Zagovornici βap hipoteziraju da je generacija βap iz dužeg proteina koji se zove amiloidni prekursor protein (aplikacija) u Razvoj oglasa.

Ovo je prikaz pojačano otkrićem da značajan broj genetskih mutacija u aplikaciji i u γ-tajniku – jedan od enzima koji oslobađaju βap iz aplikacije – uvijek je doveo do oblika AD-a za rano pojačanje oglasa .

Entuzijazam izgrađen za ideju koja usporava brzinu po oslobačanju ili sprečavanja βap iz oblikovanja agregata za koje se vjeruje da će toksično u mozgu spriječiti ili odgoditi oglas od razvoja i vjerojatno ublažiti simptome u oglasu Pacijenti.

“Amiloid hipoteza” sada je nastavljena u klinici u proteklih dva desetljeća kroz dizajn inhibitora za enzime kopreze za rezanje aplikacija β-seconseze i γ senaza, koji su odgovorni za proizvodnju βap-a.

Drugi terapeutski pristup bio je dizajnirati antitela koja se vežu za βap ili agregati βap da bi ubrzali njihovo uklanjanje iz mozga ili smanjenje njihove toksičnosti.

Rezultati kliničkog ispitivanja do danas za tretmane usmjerene na hipotezu amiloidne su najbolje razočaravajuće.

Inhibitori prve generacije γ-sekretaza bili su podložni dizajniranju, ali su mu se plasirali problemima sigurnosti. Centralno penetrantne inhibitore β-sekretaze bili su mnogo teže dizajnirati i sada sada ulaze u napredne kliničke ispitivanja.

Više antitijela protiv βap nisu uspjele udovoljiti njihovim primarnim kliničkim krajnjim točkama. Da li su testirani prekasno u bolesti ili jednostavno nisu radili nije jasno.

Dakle, dok je pretono napisati natpis za “amiloidnu hipotezu”, “Klinički zapis u sugerira da moramo da bacamo širu mrežu u bitku protiv oglasa.

geni manjih efekata otkrivaju složenost gena Alzheimerova

pojavili su se i drugi geni i gene porodice koje utječu na rizik od oglasa. Ove varijante gena imaju veliku širu raspodjelu u općoj populaciji, ali njihov utjecaj na povećanje nečijeg životnog rizika za razvoj oglasa je niži nego za takozvane porodične gene.

Slijedom toga, često je bilo potrebno proučiti velike populacije – za razliku od pojedinih porodica – identificirati ove genetske faktore rizika.

Najstariji i najpoznatiji od tih “manjih” gena je specifična varijanta apolipoproteina e, poznata kao APOE4. Posjedovanje jedinstvenog gena APOE4 povećava nečiji životni rizik od razvoja oglasa s tri puta u kavkašama.

Dok su APOE studije istraživači oglasa fokusirali na svoju potencijalnu ulogu kao prometni protein βap, ovaj naglasak vjerovatno odražava “srp.”

APOE je proučavan široko za svoju kauzalnu ulogu u vaskularnom / metaboličkoj bolesti. Gledano iz ove perspektive, ne treba tražiti daljnje od gena App koji je izazvao srpsko pokret za pronalaženje oglasa vaskularnih veza: mutacije unutar βap vode do vaskularnih bolesti mozga, a najbolja uspostavljena funkcija za jednu varijantu aplikacije je kao a regulator kaskade koagulacije krvi.

Ovi i drugi nalazi posljednjih godina imaju LED oglas koji će se pregledati kao vaskularna / metabolička bolest, čak i potaknuti oglas da se nazivaju “dijabetes tipa 3”.

Uloga

urođenih imunoloških sistema imunološkog sistema na oglasu

Studije udruženja širokog genetike približavaju genetiku oglasa sa suprotnog kraja spektra kao jedinstvene porodične studije. Ove studije istražuju puni genom vrlo velikih brojeva pojedinaca koji će potražiti gene koji doprinose riziku od bolesti.

Takve studije identificirale su nove gene i gene porodice koje su uložene patofiziologijom oglasa. Među istaknutijim od ovih igrača su geni urođenog imunološkog sistema.

STUDIJE koje istražuju promjene u transpletnoj aktivnosti širom cijelog genoma također implicira urođeni imuni sistem u oglasu.

Jedan zanimljiv primjer napomena je trem2, urođeni imunološki gen koji – sličan APOE4 – povećava životni rizik od razvoja oglasa u određenim populacijama. Trem2 Genetics proširuje znatiželjnu vaskularnu vezu oglasa na način sličan aplikaciji: Iako određene mutacije povećavaju rizik od oglasa, ostale mutacije vode do bolesti Nasu-Hakole – vaskularnu demenciju.

Kretanje nazad u Tau, još uvijek nema identificirane tau genetske mutacije koja vodi do oglasa. Iako je ta činjenica dala Tau A. A.

Prvo, u Tau-u su poznate genetski mutacije koje se znaju do ne-ad demencije. Kao što smo vidjeli s primjerima trem2 i aplikacija, takve mutacije nude važne tragove o biologiji oglasa čak i ako ne dovode posebno do oglasa.

Drugo, patološke promjene u tau-u povezane su s širokim brojem poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS), kolekcionarnih zvanih tauopatija.

Treće, pojava tau-a povezane patologije u oglasu u korelaciji je mnogo bolja sa početkom demencije nego što se pojavi amiloidni plaketi (koji mogu prethoditi kliničkom oglasu po decenijama). Dakle, odsustvo izravne genetske veze između Tau-a i oglasa loš je argument za uklanjanje potencijalne uloge TAU-a u patogenezi oglasa.

Integrirani pristup oglasu se pojavljuje

Nedavni niz kvarova na kliničkom ispitivanju u oglasu učinit će nas malo ako se koriste samo za oživljavanje starih i uspravnih rivala. Umjesto toga, nauka o nastajanju podsjeća nas da je oglas složena bolest s više faza razvoja.

Istraživači vjerovatno će naučiti mnogo više o biologiji oglasa istragom uobičajenih veza među patologijama koje su u oglasu umjesto proučavanja tih patologija u izolaciji.

Zrela su četiri biologije za ispitivanje ovih zajedničkih veza u oglasu su i paap / amiloidna patologija, tau / neurofibrillary tangle patologija, vaskularna / metabolička dissulacija i urođena imunološka dissistracija / neuroinkalacija. Ovdje se spominje samo nekoliko mnogih poznatih točaka raskrižja za ove biologije.

Stavljanje svih bioloških komada zagonetke zajedno trebat će vrijeme. Nažalost, epidemija oglasa okrenuta se generiranjem za starenje bebe BABY BABY BROST se ne približava bez vremena za uštedu.

U nedostatku integriranog razumijevanja o tome kako se oglas razvija i koji tretmani mogu najbolje djelovati u različitim fazama bolesti, važno je, kao i u drugim složenim bolestima, kao i u drugim složenim bolestima, kao što bi moglo razmotriti strategije poput kombinacijske terapije nego što bismo mogli tradicionalno istražuju ove.

Osim mnogih tretmana usmjerenih na βap u kasnijoj fazi kliničkog razvoja za oglas, TRX-0237 je spoj fokusiran na Tau u razvoju.

Veliki broj monoklonskih antitijela koji su reproducirali su takođe u preciličnom razvoju. Agenti koji imaju vaskularne / metaboličke fokusiranje bolesti uključuju intranasalni inzulin purodone gde kupiti, pparγ agonist pioglotazon i blokator kalcijum kanala Nilvadipine.

Tretmani koji ciljaju imunološki sistem uključuju intravensko imunoglobulin i bijesni antagonist TTP-488.

ovi agenti i drugi koji su sveobuhvatnije pregledani drugdje, zajedno sa simptomatskim pristupima kao što su antagonista 5HT6 idalopirdina – istraživački spoj dizajniran za poboljšanje neurokognitivne funkcije – mogući su kandidati za kombinacije.

Da biste napravili kombiniranu terapiju u oglasu stvarnost, hoće li – posuditi frazu – “Uzmi selo” kako bi se to dogodilo.

Vođe iz industrije, administracije hrane i droge (FDA), nacionalni instituti zdravlja (NIH), akademiju i pacijentove grupe moraju se okupiti kako bi se omogućilo finansiranje, probni dizajn i rješavanje domaćina složenih pitanja povezanih s isporukom kombinirane terapije.

Ali postoji nada. Takva javno-privatna partnerstva poput globalne Alzheimerove platforme i druge već su počele da preuzmu ovaj važan izazov.

• Alzheimer / demencija
• Klinička ispitivanja / droga
• Neurologija / neuroznanost

Contents

• Genes veliki efekti fokusirani pažnja na βap
• geni manjih efekata otkrivaju složenost gena Alzheimerova
• Uloga
• Integrirani pristup oglasu se pojavljuje