Um dos menores cromossomos em humanos, o cromossomo sexual masculino é o último a ser totalmente sequenciado.

Com informações de Live Science.

Os cientistas finalmente preencheram as lacunas na sequência do Cromossomo Y humano, 20 anos após a publicação do primeiro rascunho de seu código de DNA. 

O trabalho revela um catálogo completo dos genes do cromossomo sexual masculino – o último cromossomo humano a ser totalmente sequenciado – e como eles estão organizados. 

As descobertas, publicadas quarta-feira (23 de agosto) na revista Nature, podem facilitar a detecção de variantes genéticas no cromossomo Y e associá-las a características específicas, bem como o desenvolvimento de terapias personalizadas para doenças genéticas específicas do sexo. Um artigo complementar , também publicado na Nature, utilizou um novo software construído com base neste avanço para sequenciar os cromossomos Y de mais de 40 homens adicionais em todo o mundo. As descobertas mostram que o cromossomo Y evoluiu para ter extensa variação em seu tamanho e estrutura entre os indivíduos.

“Este é um trabalho incrível e um estudo marcante em genética”, disse Dianne Newbury, professora de genética médica e genômica da Universidade Oxford Brookes que não esteve envolvida na pesquisa, por e-mail. “O sequenciamento desta unidade [o cromossomo Y] fornece uma imagem completa de todo o genoma humano e dará início a muitos estudos sobre o cromossomo sexual que não eram possíveis anteriormente”. 

O cromossomo Y é um dos dois cromossomos, junto com o cromossomo X, que determinam o sexo biológico em humanos. As mulheres normalmente têm dois cromossomos X, enquanto os homens geralmente têm um de cada tipo. 

O cromossomo Y é importante para o desenvolvimento das características sexuais masculinas; ele carrega o gene da região Y (SRY) determinante do sexo, que codifica uma proteína que promove o desenvolvimento dos testículos e bloqueia o desenvolvimento de órgãos femininos, como o útero e as trompas de falópio. Foi parcialmente sequenciado em 2003 como parte do Projeto Genoma Humano, que produziu o primeiro rascunho do genoma humano. No entanto, o cromossomo Y tem uma estrutura complexa contendo muitas sequências longas e repetitivas de DNA, e até agora, menos de 50% da sequência era conhecida.

“Quando estamos recompondo um genoma, não podemos sequenciar um cromossomo inteiro de uma só vez; só podemos sequenciar pequenos pedaços e então temos que costurar tudo novamente”, Adam Phillippy, autor principal de um dos novos estudos e investigador sênior do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, disse ao Live Science. “E assim como reconstruir um quebra-cabeça, são as partes repetitivas que parecem iguais que são sempre as mais difíceis, e você as guarda para o final.”

Usando uma combinação de sequenciamento de DNA de ponta e tecnologias de aprendizado de máquina, bem como conhecimentos adquiridos no sequenciamento dos outros 23 cromossomos humanos, a equipe de Phillippy conseguiu montar completamente o cromossomo Y. 

Eles descobriram que contém 62.460.029 pares de bases de DNA – os pares de “letras” que constituem os degraus da escada do DNA. São 30 milhões a mais do que o genoma de referência mais atual, GRCh38, que tem sido continuamente melhorado nos últimos 20 anos. A equipe corrigiu erros no GRCh38 e descobriu as estruturas completas de diversas famílias de genes, como DAZ e RBMY, que estão envolvidas na produção de espermatozoides. Eles também identificaram 41 novos genes codificadores de proteínas e forneceram informações sobre regiões não codificantes conhecidas como DNA satélite – que não carregam modelos de proteínas – bem como sequências que muitas vezes foram confundidas com DNA bacteriano no passado.

Usando as lições aprendidas na construção deste novo genoma, chamado T2T-Y, a equipe desenvolveu então um software chamado Verkko que pode ser usado para montar de forma eficiente as sequências completas de cromossomos adicionais. Isto é importante porque o T2T-Y foi construído a partir de apenas um cromossoma Y do dador, pelo que não dá uma imagem completa de como pode variar entre as pessoas. 

Num estudo separado, os cientistas usaram Verkko para montar completamente os cromossomas Y de 43 homens de populações de África, das Américas, da Ásia e da Europa que doaram amostras de ADN ao Projecto 1000 Genomas – um projecto internacional para criar um catálogo de variação genética humana. Estas sequências reflectiram a extensão da diversidade moderna no cromossoma Y, com os 43 cromossomas e T2T-Y partilhando um ancestral comum há cerca de 183.000 anos. As sequências variaram de 45,2 milhões a 84,9 milhões de pares de bases de comprimento e, em conjunto, mostram que o cromossomo Y se diversificou substancialmente em tamanho e estrutura ao longo desse tempo.

Em particular, a equipe encontrou variações “surpreendentes” nas regiões repetitivas do cromossomo, disse Charles Lee, autor sênior do estudo complementar e diretor científico e professor do Laboratório Jackson de Medicina Genômica, à WordsSideKick.com por e-mail. Ele explicou que o cromossomo Y contém o maior bloco de DNA condensado e não codificante – conhecido como heterocromatina – em todo o genoma humano. Essa região é composta principalmente por duas sequências repetitivas de DNA, que foram organizadas de forma diferente entre os participantes do estudo, mas sempre apareceram na mesma proporção de 1 para 1, em termos do número de vezes que foram encontradas no cromossomo.

“Para mim, isso sugere fortemente algum significado funcional ainda desconhecido para esta região cromossômica”, disse Lee. Na verdade, os cientistas já não consideram a heterocromatina como ADN “lixo”, com pesquisas recentes sugerindo que ela pode desempenhar papéis importantes nas células e pode até ter contribuído para a evolução do cérebro humano.

Em seu artigo, Phillippy e sua equipe escreveram que os genomas de referência existentes precisarão ser atualizados e que rótulos apropriados deverão ser dados a quaisquer regiões recém-identificadas do cromossomo Y. A equipe de Lee espera aprender mais sobre o impacto funcional que as variações estruturais no cromossomo Y podem ter na saúde e na doença, e sua possível ligação com a evolução humana, disse ele. 

Kerstin Howe, chefe de genômica de produção do Wellcome Sanger Institute que não esteve envolvido na pesquisa, reiterou a importância deste avanço. “Montar sequências completas de 43 cromossomos Y no espaço e no tempo não apenas nos ajuda a investigar a evolução dos cromossomos sexuais, mas também a evolução humana de forma mais geral”, disse ela ao WordsSideKick.com por e-mail. 

Quanto ao desenvolvimento de novas terapias para tratar doenças que podem estar ligadas ao cromossomo Y, Phillippy disse: “É um longo caminho desde a obtenção do genoma até o desenvolvimento, aprovação e implementação de algum tipo de terapia”. Mesmo assim, ele está otimista. 

“Este é como o projeto que estamos analisando e, se houver falhas completas nele, talvez você nem saiba por onde começar”, disse ele. “Mas ao preenchê-los, temos o quadro completo.”