Veronique Beiss, primeira autora do estudo, prepara uma bandeja de plantas para fazer nanopartículas do vírus do mosaico do feijão-fradinho. Crédito: David Baillot/UC San Diego Jacobs School of Engineering
O vírus do mosaico do feijão-fradinho, um vírus de plantas que infecta leguminosas, tem um poder especial do qual você pode não estar ciente: quando injetado em um tumor, ativa o sistema imunológico para tratar e prevenir o câncer – até mesmo o câncer metastático que ele retorna.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego e Dartmouth College passaram os últimos sete anos estudando e testando o vírus do mosaico do feijão-fradinho – na forma de nanopartículas – como imunoterapia contra o câncer, e relataram resultados encorajadores em camundongos de laboratório e pacientes com cães. Sua eficácia foi inigualável por outras técnicas de combate ao câncer estudadas pelos pesquisadores. No entanto, as razões exatas para sua eficácia permanecem um mistério.
Em uma pesquisa recentemente publicada na revista Farmácia Molecularos pesquisadores descobrem detalhes que explicam por que o vírus do mosaico do feijão-fradinho é extraordinariamente eficaz contra o câncer.
A beleza dessa abordagem é que ela não apenas cuida desse tumor, mas também induz uma resposta imune sistêmica contra todos os tumores metastáticos e futuros.
O trabalho foi liderado por Nicole Steinmetz, professora de nanoengenharia da Escola de Engenharia da UC San Diego Jacobs, e Steven Fiering, professor de microbiologia e imunologia da Geisel School of Medicine, em Dartmouth. Steinmetz e Fiering são cofundadores de uma startup de biotecnologia chamada Mosaic ImmunoEngineering Inc.que licenciou a nanotecnologia do vírus do mosaico do feijão-fradinho e está trabalhando para trazê-lo para a clínica como uma imunoterapia contra o câncer.
“Este estudo ajuda a validar a nanopartícula do vírus da planta do mosaico do feijão-fradinho como nosso principal candidato à imunoterapia contra o câncer”, disse Steinmetz, que também atua como diretor do Centro de NanoImmunoEngineering da UC San Diego. “Agora temos dados mecanicistas para explicar por que é o candidato mais potente, reduzindo ainda mais o risco de tradução clínica”.
Até agora, Steinmetz, Fiering e suas equipes tinham uma ideia aproximada de como seu principal candidato funcionava. As nanopartículas do vírus do mosaico do feijão-fradinho, que são infecciosas em plantas, mas não em mamíferos, são injetadas diretamente em um tumor para atuar como isca para o sistema imunológico. As células imunológicas do corpo reconhecem as nanopartículas do vírus como substâncias estranhas e são estimuladas a atacar. Quando as células do sistema imunológico percebem que as nanopartículas do vírus estão em um tumor, elas atacam as células cancerígenas.
A beleza dessa abordagem, diz Steinmetz, é que ela não apenas trata esse tumor, mas também induz uma resposta imune sistêmica contra todos os tumores metastáticos e futuros. Os pesquisadores viram isso funcionar em modelos de ratos com melanoma, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de cólon e glioma. Eles também tiveram sucesso no tratamento de pacientes caninos com melanoma, câncer de mama e sarcoma.
Também é interessante que o vírus do mosaico do feijão-fradinho tenha funcionado melhor em induzir uma resposta imune anticâncer em comparação com outros vírus de plantas ou partículas semelhantes a vírus que os pesquisadores estudaram. “Mostramos que funciona e agora temos que mostrar o que o torna tão especial que pode provocar esse tipo de resposta”, disse a primeira autora Veronique Beiss, ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório de Steinmetz. “Esta é a lacuna de conhecimento que queremos fechar.”
Para obter respostas, os pesquisadores compararam o vírus do mosaico do feijão-fradinho com dois outros vírus de plantas da mesma família que têm a mesma forma e tamanho. Um vírus, o vírus do mosaico grave do feijão-fradinho, compartilha uma semelhança semelhante[{” attribute=””>RNA sequence and protein composition. The other, tobacco ring spot virus, is similar only in structure. “We thought these would be great comparisons to see if this potent anti-tumor efficacy runs in this particular family of plant viruses,” said Steinmetz. “And we can dig deeper by comparing to relatives with and without sequence homology.”
The researchers created plant virus-based nanoparticle immunotherapies and injected them into the melanoma tumors of mice. Each immunotherapy candidate was administered in three doses given 7 days apart. Mice given the Cowpea Mosaic Virus nanoparticles had the highest survival rate and the smallest tumors, with tumor growth essentially stalling four days after the second dose.
The researchers then extracted immune cells from the spleen and lymph nodes from the treated mice and analyzed them. They found that the plant viruses all have a protein shell that activates receptors, called toll-like receptors, that are on the surface of immune cells. But what’s unique about cowpea Mosaic Virus is that it activates an additional toll-like receptor through its RNA. Activating this additional receptor triggers more types of pro-inflammatory proteins called cytokines, which help boost the immune system’s anti-cancer response. In other words, triggering a stronger inflammatory response makes the immune system work harder to look for and get rid of tumors, explained Beiss.
The team’s analysis also found another unique way that the cowpea mosaic virus boosts the immune response. Four days after the second dose, the researchers measured high levels of cytokines. And these levels stayed high over a long period of time. “We don’t see this with the other two plant viruses. The cytokine levels peak quickly, then go down and are gone,” said Beiss. “This prolonged immune response is another key difference that sets cowpea mosaic virus apart.”
While this sheds light on cowpea mosaic virus’s superior potency and efficacy, Steinmetz acknowledges that there is more work to do. “The answers we’ve discovered here have opened up more questions,” she said. “How does this virus nanoparticle get processed in the cell? What happens to its RNA and proteins? Why is the RNA of cowpea mosaic virus recognized but not the RNA of other plant viruses? Understanding the detailed journey of this particle through the cell and how it compares to other particles will help us nail down what makes cowpea mosaic virus uniquely effective against cancer.”
Reference: “Cowpea Mosaic Virus Outperforms Other Members of the Secoviridae as In Situ Vaccine for Cancer Immunotherapy” by Veronique Beiss, Chenkai Mao, Steven N. Fiering and Nicole F. Steinmetz, 25 March 2022, Molecular Pharmaceutics.
DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00058
This work was funded by the National Institutes of Health (grants U01-CA218292, R01-CA224605 and R01 CA253615) and the Department of Defense, Congressionally Directed Medical Research Program (W81XWH2010742).
