Em uma descoberta que desafia o dogma de longa data da biologia, os pesquisadores mostram que as células de mamíferos podem converter sequências de RNA de volta em DNA, um feito mais comum em vírus do que em células eucarióticas.

FILADÉLFIA - As células contêm maquinaria que duplica o DNA em um novo conjunto que vai para uma célula recém-formada. Essa mesma classe de máquinas, chamada polimerases, também cria mensagens de RNA, que são como notas copiadas do repositório central de DNA de receitas, para que possam ser lidas com mais eficiência em proteínas. Mas pensava-se que as polimerases funcionavam apenas em uma direção do DNA para o DNA ou RNA. Isso evita que as mensagens de RNA sejam reescritas de volta no livro de receitas mestre do DNA genômico. Agora, os pesquisadores da Thomas Jefferson University fornecem a primeira evidência de que segmentos de RNA podem ser escritos de volta no DNA, o que potencialmente desafia o dogma central da biologia e pode ter amplas implicações que afetam muitos campos da biologia.

“Este trabalho abre a porta para muitos outros estudos que nos ajudarão a entender a importância de ter um mecanismo para converter mensagens de RNA em DNA em nossas próprias células”, diz Richard Pomerantz , PhD, professor associado de bioquímica e biologia molecular da Universidade Thomas Jefferson . “A realidade de que uma polimerase humana pode fazer isso com alta eficiência levanta muitas questões.” Por exemplo, esta descoberta sugere que as mensagens de RNA podem ser usadas como modelos para reparar ou reescrever o DNA genômico.

O trabalho foi publicado junho 11 th na revista ciência avança .

Junto com o primeiro autor Gurushankar Chandramouly e outros colaboradores, a equipe do Dr. Pomerantz começou investigando uma polimerase muito incomum, chamada Polimerase Teta. Das 14 DNA polimerases em células de mamíferos, apenas três fazem a maior parte do trabalho de duplicação de todo o genoma para se preparar para a divisão celular. Os 11 restantes estão principalmente envolvidos na detecção e realização de reparos quando há uma quebra ou erro nas fitas de DNA. A polimerase teta repara o DNA, mas é muito propensa a erros e comete muitos erros ou mutações. Os pesquisadores, portanto, notaram que algumas das qualidades “ruins” da polimerase teta eram compartilhadas com outra máquina celular, embora uma mais comum em vírus - a transcriptase reversa. Como a Pol teta, a transcriptase reversa do HIV atua como uma DNA polimerase, mas também pode se ligar ao RNA e ler o RNA de volta em uma fita de DNA.

Em uma série de experimentos elegantes, os pesquisadores testaram a polimerase teta contra a transcriptase reversa do HIV, que é um dos mais bem estudados de seu tipo. Eles mostraram que a polimerase teta era capaz de converter mensagens de RNA em DNA, o que fez tão bem quanto a transcriptase reversa do HIV, e que na verdade fez um trabalho melhor do que ao duplicar DNA em DNA. A polimerase teta foi mais eficiente e introduziu menos erros ao usar um modelo de RNA para escrever novas mensagens de DNA do que ao duplicar DNA em DNA, sugerindo que essa função poderia ser seu objetivo principal na célula.

O grupo colaborou com o laboratório do Dr. Xiaojiang S. Chen na USC e usou cristalografia de raios-X para definir a estrutura e descobriu que esta molécula foi capaz de mudar de forma para acomodar a molécula de RNA mais volumosa - um feito único entre as polimerases.

“Nossa pesquisa sugere que a principal função da polimerase teta é atuar como uma transcriptase reversa”, diz o Dr. Pomerantz. “Em células saudáveis, o propósito dessa molécula pode ser o reparo de DNA mediado por RNA. Em células não saudáveis, como as células cancerosas, a polimerase teta é altamente expressa e promove o crescimento das células cancerosas e a resistência aos medicamentos. Será emocionante entender melhor como a atividade da polimerase teta no RNA contribui para o reparo do DNA e a proliferação de células cancerosas. ”

Esta pesquisa foi apoiada pelas concessões do NIH 1R01GM130889-01 e 1R01GM137124-01, e R01CA197506 e R01CA240392. Esta pesquisa também foi apoiada em parte por uma bolsa da Tower Cancer Research Foundation. Os autores informam que não há conflitos de interesse.

Referência do artigo : Gurushankar Chandramouly, Jiemin Zhao, Shane McDevitt, Timur Rusanov, Trung Hoang, Nikita Borisonnik, Taylor Treddinick, Felicia Wednesday Lopezcolorado, Tatiana Kent, Labiba A. Siddique, Joseph Mallon, Jacklyn Huhn, Zainab Shoda, Ekaterina Kashkina, Ekaterina Kashkina, , Jeremy M. Stark, Xiaojiang S. Chen e Richard T. Pomerantz, "Pol theta reverse transcribes RNA and promotes RNA- modelated DNA repair," Science Advances , DOI: 10.1126 / sciadv.abf1771, 2021.

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